Kvinna eller man

Den olympiska historien är full av märkliga händelser. En av de mest omtalade skandalerna inträffade under sommar-OS i Los Angeles 1932, men uppdagades först många år senare. Segraren i damernas 100 meterslopp var Stella Walsh, en i USA bosatt polska som dominerade sprinterlöpningen under 1930-talet. På de skakiga filmbilder som är bevarade syns en ganska kraftfull gestalt med breda axlar och grovhuggna ansiktsdrag. Hon ser påfallande stel ut – nästan skuldmedveten faktiskt, och med all rätta i så fall. För Stella Walsh var en fuskare. När hon dog 1980 avslöjades att hon i själva verket var man.

Inom idrotten har könstillhörigheten alltid varit viktig. För delar av idrottsrörelsen blev den nästan en fix idé. Redan i slutet av 1960-talet började man testa kvinnliga deltagare i stora mästerskap för att klarlägga att de var just kvinnor.

Det skedde genom en enkel kroppsbesiktning. Men inför Mexiko-OS 1968 började man analysera könskromosomer, först i mikroskop och senare med molekylärbiologiska metoder. Så sent som vid OS i Atlanta 1996 – långt efter det att de flesta internationella idrottsförbund övergett könstester – tvingades de kvinnliga deltagarna lämna prover för att bevisa sin kvinnlighet.

Ratade tester

Förespråkarna för testerna har hänvisat till rättviseskäl. I damtävlingar ska biologiska kvinnor inte behöva kämpa mot biologiska män som normalt har större muskelmassa. Kritikerna har å sin sida hävdat att proverna är integritetskränkande och orättvisa. Men könstesterna har inte bara angripits med moraliska argument. Även i ett vetenskapligt perspektiv har de kunnat ifrågasättas. Det finns nämligen en liten grupp kvinnor som genetiskt sett liknar män, eftersom de bär på en Y-kromosom. Så sent som under Atlanta-OS fastnade åtta av de nära 3 400 deltagande kvinnorna i den första kontrollen på grund av kromosomavvikelser. Efter att ha fått sina fall prövade tilläts alla emellertid delta.

Sådan bananfluga, sådan människa

Med tanke på vad vi i dag vet om hur oerhört olika könstillhörigheten kan uttryckas i våra gener, ter sig de enkla kromosomtester som var i bruk ända in på 1990-talet som mycket klumpiga. Testerna tog aldrig hänsyn till att en kvinna genetiskt kan avvika starkt från den kvinnliga normen och fortfarande vara kvinna. På samma sätt som en man kan ha en kromosomuppsättning som i det stora hela liknar en kvinnas och fortfarande vara man.

Än i dag – med tidens förfinade tekniker – kan man alltså inte bestämma en persons genetiska kön med hundraprocentig säkerhet. I denna fråga finns inga enkla XX och XY. Här har den ena teorin ersatt den andra. Jakten på de gener som avgör könet har varit lång och fylld av omprövningar. Det är en fascinerande historia.

De första stapplande stegen togs redan i början av 1990-talet, när man började studera bananflugan på nära håll. Tack vare att bananflugan fortplantar sig snabbt har den varit mycket användbar i studier av hur gener ser ut och fungerar.

Trots att vi människor på många sätt skiljer oss från bananflugor, så finns en hel del likheter. Det gäller bl a de gener som styr vår kroppsplan, det vill säga var benen och armarna hamnar på kroppen. Den vedertagna uppfattningen var länge att även valet av kön sker på ungefär samma sätt hos oss som hos bananflugan, dvs en X-kromosom ger upphov till en hane och två till en hona.

Nu ratas X-kromosomen

Den teorin punkterades i slutet av 1950-talet. Med hjälp av tekniker som möjliggjorde identifiering av enskilda kromosomer hos människor fann man att det inte är antalet X-kromosomer som är avgörande för könet, utan förekomsten eller avsaknaden av en Y-kromosom.

Genom studier på två olika patientgrupper kunde man bevisa att de gamla rönen var felaktiga. Det gäller kvinnor med Turners och män med Klinefelters syndrom. Turner-kvinnorna är oftast kortväxta och föds med outvecklade äggstockar. Män med Klinefelters syndrom är längre än genomsnittet och har mindre testiklar än normala män. Turner-kvinnorna visade sig ha endast en X-kromosom (XO). Kleinfelter-männen däremot, hade minst två X-kromosomer och en Y-kromosom (XXY). Slutsatsen man drog var att det måste finnas en Y-kromosom för att en pojke ska bli pojke.

Könlösa första veckor

I det fortsatta sökandet tog forskarna hjälp av en upptäckt av den franske forskaren Alfred Jost. Det visade sig att vi lever som könlösa varelser under våra första sex veckor som foster. Först i sjunde till åttonde veckan, efter det att äggstockar eller testiklar har bildats, utvecklas de kvinnliga respektive manliga könsorganen.

I mitten av 1940-talet kom Jost fram till att all utveckling till pojke eller flicka styrs av de s k gonad-anlagen. Det är två korvliknande organ som ligger i närheten av njurarna hos fostret och som utvecklas till äggstockar eller testiklar (gonader). Följaktligen härstammar testiklar och äggstockar från samma vävnad i fostret.

När Jost tog bort gonad-anlagen på kaninfoster, innan de hunnit utvecklas till äggstock eller testikel, så föddes kaninerna som honor. Om han i stället lät gonad-anlagen utvecklas till testiklar, som i sin tur producerar testosteron blev det en hanne. Alfred Jost hade därmed bevisat att det är utvecklingen av gonad-anlagen som styr om vi föds som flickor eller pojkar.

Pytteliten kromosombit ringas in

Men vad är det som bestämmer gonad-anlagets vägval? Analysen av Klinefelter-patienterna hade visat att Y-kromosomen spelar en nyckelroll i den manliga könsutvecklingen. Nu drog man slutsatsen att det måste finnas en gen på Y-kromosomen som ser till att gonad-anlaget blir en testikel. I början av 1960-talet började jakten på den testikelinitierande manliga genen.

Sökandet blev ett komplicerat och utdraget dechiffreringsarbete av den genetiska koden på Y-kromosomen. Och återigen var det patienter med fel på könskromosomerna som man kunde tacka för det vetenskapliga genombrottet. Bland män som sökte hjälp för problem med barnlöshet visade det sig nämligen finnas några som var utrustade med två X-kromosomer, men ingen hel Y-kromosom. I stället hade de en liten del av Y-kromosomen fastsatt på en av X-kromosomerna.

Det faktum att de ändå var män innebar att den manliga genen måste finnas på den lilla biten Y-kromosom. En annan patientgrupp – kvinnor som bär på en Y-kromosom – var också till stor hjälp. Eftersom de inte utvecklar några testiklar måste de i stället ha mutationer, skador, i den manliga genen.

Manlighetsgenen bidde en tumme

När man hade ringat in den del av Y-kromosomen som har betydelse för den manliga könsutvecklingen vidtog en rafflande kapplöpning mellan en amerikansk och två brittiska forskargrupper. År 1987 identifierade den amerikanska gruppen en gen med namnet ZFY (zink-finger-Y-genen). Den hittades hos en XX-man, i en 150 000 byggstenar (nukleotider) lång Y-kromosomregion på en av X-kromosomerna.

”Medellängden” för en gen är cirka 10 000 nukleotider. Resultaten publicerades i den ansedda tidskriften Nature och skapade stora rubriker internationellt. Budskapet var att forskarna nu efter nästan 30 års letande troligtvis hade funnit manlighetsgenen.

Men relativt snart fattade de två brittiska forskargrupperna misstankar om att det kanske inte alls rörde sig om rätt gen. Till exempel fann man en XX-patient med en kort bit av Y-kromosomen som saknade den utpekade ZFY-genen, men ändå var man. Tittade man på kängurur, där utvecklingen till hanne också styrs av Y-kromosomen, fanns ZFY-genen på en helt annan, icke-könsrelaterad kromosom.

Äntligen en gen!

De brittiska forskarna hade turen att finna en manlig patient med en mycket liten bit av Y-kromosomen, cirka 35 000 nukleotider lång, fastsatt på X-kromosomen. Där fann de en gen som döptes till SRY (könsbestämmandeområdes-Y-genen). De kunde också visa att flera XY-kvinnor har mutationer i denna gen. Och att SRY-genen även finns på känguruns Y-kromosom.

Ytterligare tecken på att de hade hittat rätt gen var att den även hos möss återfanns inom den region på Y-kromosomen som ansågs innehålla den testikelinitierande genen. Alla dessa data publicerades också i Nature år 1990.

Men det slutgiltiga beviset för att SRY verkligen är den testikelinitierande manliga genen kom 1991. Då skapade man en genmanipulerad mus med denna gen.

En transgen mus är en mus där främmande arvsmassa har förts in i musens egen. I det här fallet sprutades SRY-genen in i befruktade musägg. Några av de nyfödda hannarna visade sig vara genetiska honor med två X-kromosomer. Hos dem hade SRY-genen smält samman med musens egen arvsmassa. Könsorganen såg ut som hos vanliga hannar, förutom att deras testiklar var mindre på grund av att de saknade förmåga att producera spermier. Y-kromosomen bär inte enbart på SRY-genen, utan även på gener som behövs för att spermier ska bildas. Mössen hade dessutom ett manligt beteende och parade sig villigt med honorna. Därmed var det ställt utom all tvivel att manlighetsgenen var funnen.

Flicka blir pojke

Äntligen kunde man teckna utvecklingen mot pojke och flicka. I det första steget under befruktningen får ett embryo sin genetiska identitet, vanligtvis XX eller XY. I det andra steget utvecklas gonad-anlaget till testikel eller äggstock. Det är vid denna tidpunkt som SRY-genen kliver in och omdirigerar vägvalet från flicka till pojke. I det tredje steget produceras hormoner från testikeln, främst testosteron. Hormonerna bidrar till att könsorganen utvecklas och att fostret föds som en pojke. Utan SRY och testosteron blir det en flicka.

Inget ensamjobb

Pusslet med de molekylära mekanismer som styr könsutvecklingen mot kvinna eller man har nu lagts under närmare ett århundrade. I dagsläget har ett flertal bitar passats in och mönstret börjar framträda allt tydligare. Men ännu återstår mycket arbete för att få hela bilden på plats. Vi vet sedan länge att SRY-genen inte gör jobbet självt. SRY sätter i gång processen i gonad-anlaget, men för att den manliga könsutvecklingen ska bli framgångsrik krävs fler aktörer.

Under 1990-talet identifierade forskare flera gener (med namn som SOX9, SF1, WT-1) som också är inblandade i den kedjereaktion som leder fram till att testiklar bildas. Alla har de en viktig funktion. Bryts någon länk i kedjan avstannar förloppet.

Men alla aktörer är alltså ännu inte kända. Till exempel har man inte hittat den eller de gener som SRY påverkar direkt. Vidare finns det personer med XY-kromosomer som fötts som flickor, trots att det inte är något fel på SRY-genen eller på någon av de andra gener som vi vet är nödvändiga för en korrekt könsutveckling. Därför är det så svårt, ja i dagens läge faktiskt omöjligt, att bestämma könet genom att enbart titta på Y-kromosomen eller på SRY-genen.

Ajöss till könstester

Inför det senaste sommar-OS, i Sydney år 2000, beslöt styrelsen för Internationella olympiska kommittén att inga könstester skulle genomföras. Kanske hade de mest motsträviga IOK-ledamöterna till sist insett att könsfusk inte tillhör spelens största problem.

När allt kommer omkring finns det gott om kontrollpunkter ändå. Dopingprov ska ju lämnas av alla medaljörer, kvinnor och män, och för att försäkra sig om att ingen annan kissar i koppen finns en kontrollant med på toaletten för att övervaka produktionen. Ett sådant könstest hade nog inte ens Stella Walsh lyckats fuska sig igenom.