Klockan i ögat

Det är ingen slump att allt känns extra jobbigt i vargtimmen. Vid 4-tiden på morgonen är kroppen nedreglerad till ett minimum. Förbränningen går på sparlåga och vi är trötta, blodtrycket är lågt och så även kroppstemperaturen. Vi är helt enkelt tröga.

Sent på eftermiddagen är situationen den omvända, och då är också aktiviteten som högst i många av kroppens system. Det är dygnsrytmen som ligger bakom dessa variationer.

Gamla system

Dygnsrytmen, eller kroppsklockan, anpassar en organisms olika aktiviteter över dygnet - som att söka föda, sova eller vända sina soltörstande blad mot ljuset. Rytmen kallas cirkadiansk, efter latinets cirka diem, “ungefär en dag”. Att klockan håller takten beror på att den ställs in varje dag med hjälp av dagsljuset.

Dygnsrytm finns hos de flesta organismer. I de första encelliga organismerna var det inte svårt att ta in information att det var dag - de ljusbärande fotonerna kunde lätt ta sig igenom cellväggen. Men i takt med att flercelliga och icke-genomskinliga varelser utvecklades, behövde de takthållande systemen förfinas. Sådana system finns nu hos de allra flesta organismer - växter, djur, svampar och insekter.

Hos fiskar, amfibier, reptiler och fåglar finns speciella ljuskänsliga celler insprängda i hjärnan. De påverkas av ljus som tar sig in i skallen, genom huden och hjärnvävnaden och styr speciella rytmcentrum i hjärnan. Men hos däggdjur ser det annorlunda ut, möjligen beroende på att vi har utvecklats från nattlevande föregångare. Här är det enbart ögonen som står för ljusinsläppet till hjärnan.

Celler i ögat ställer klockan

Förra året upptäckte amerikanska forskare att det är speciella celler i näthinnan som ser till att människokroppen är mer respektive mindre aktiv under dygnets olika timmar. Näthinnan längst bak i ögat innehåller huvudsakligen ljuskänsliga stavar och tappar som reagerar på färger - dessa gör att vi kan se. Men insprängda bland dem finns ett annat slags celler, så kallade retinala ganglieceller. De nya försöken visade att dessa celler är specifikt anpassade för att förmedla informationen om huruvida det är dag eller kväll till den del av hjärnan som styr vår dygnsrytm.

Cellerna är få, och därför spårade forskarna dem bakifrån, från det centrum i hjärnan som ställer in dygnsrytmen. Detta kallas den suprakiasmatiska kärnan och ligger i främre delen av hypotalamus, ovanför synnervskorsningen. Det är dit de retinala gangliecellernas långa utskott löper. Forskarna sprutade in färg i den suprakiasmatiska kärnan på råttor. De retinala gangliecellerna transporterade tillbaka färgen hela vägen till näthinnan. På så vis gick det att hitta de ljuskänsliga cellerna, trots att de är så få. Bara 1 procent av alla celler i näthinnan är retinala ganglieceller, och av dem är i sin tur bara någon procent känsliga för ljus.

Långsamt är säkert

Som svar på ljusimpulser ger de retinala gangliecellerna ifrån sig elektriska signaler som talar om för hjärnan att det är dag. Men till skillnad från andra typer av nervceller är de ganska långsamma. Vid det första försöket med en frilagd cell hann forskarna bli besvikna under den rätt långa tidsrymd som förflöt från det att de tände ljuset till dess att cellen började signalera. Men det finns en poäng med att systemet är trögt. Dygnsrytmen är en viktig tidhållare. Det hade varit olyckligt om de tidiga människorna hade haft ett så känsligt system att det fanns risk att de skulle ställa om sig vid kortvariga ljusfenomen som exempelvis blixtar.

Hur kan då ljuset påverka cellen så att den börjar skicka elektriska signaler? En del av svaret på den frågan är “fotopigment”. Det har länge varit känt att tappar och stavar innehåller speciella proteiner som förändrar sin form när de blir belysta. De retinala gangliecellerna innehåller ett fotopigment som heter melanopsin och liknar de ljuskänsliga pigment som finns i exempelvis grodskinn.

Melanopsin verkar vara en viktig del av det maskineri som ställer kroppsklockan. Men att det behövs något mer visade tre forskargrupper förra året i tre samstämmiga studier. Där hade möss modifierats genetiskt så att de helt saknade musvarianten av melanopsin. Men trots det kunde ljus påverka mössens dygnsrytm. Ännu saknas alltså pusselbitar för att få fram hela bilden av hur det intrikata maskineriet bakom kroppsklockan ser ut.

Klockgener styr dygnsrytmen

På senare tid har forskarna börjat förstå att det finns en mängd enskilda små klockor som styr hur olika organ är aktiva - i njurar, lever, bukspottkörtel och i hjärtat. Vissa menar att varenda liten cell har sin egen klocka. Men det är den suprakiasmiska kärnan som orkestrerar det hela. Att det förhåller sig så syns på laboratorium när forskare odlat leverceller och celler från den suprakiasmatiska hjärnkärnan. Nervcellerna bibehåller sin klockfunktion i många veckor, medan levercellerna tappar takten redan efter några dagar.

Den suprakiasmatiska kärnan styrs av olika så kallade klockgener. Dessa slås på och av på ett rytmiskt vis, en rytmicitet som påverkas av ljuset. Exempelvis finns gener som kallas period och chryptochrome, och de är aktiva på dagen. När halterna av proteinerna som de bildar börjar bli höga, slås andra gener på som i stället ger signal om att det är sovdags.

Detta är ett komplicerat samspel. Förenklat kan det sägas påverka kroppens olika delar främst genom att klockgenerna styr bildningen av olika hormoner som påverkar hunger och sömn.

Ett sådant välkänt hormon är melatonin. Det utsöndras från tallkottskörteln i hjärnan. Melatonin är med och reglerar när vi ska vara vakna och när vi ska sova (se rutan på sidan 29).

Upp och ner

Under natten är delar av immunsystemet särskilt aktivt. Blodtryck, hjärtfrekvens och kroppstemperatur är i stället högst på dagen. Men även andra fysiologiska skeenden förändras över dygnet. Vår lungfunktion är exempelvis som bäst vid 16-tiden på eftermiddagen och som lägst tolv timmar senare.

Även hormonhalter varierar. Exempelvis utsöndras tillväxthormon mest på natten. Hos män ses dessutom en topp i halten av det manliga könshormonet testosteron på morgonen. Det resulterar hos friska män ofta i vad även läkare kallar morgonstånd.

Halten av energirik glukos (druvsocker) i blodet varierar också över dygnet. En ny amerikansk studie visar att grundrytmen inte har att göra med matintaget, utan i stället styrs av den suprakiasmatiska kärnan i hjärnan. På så vis förbereds vi på två sätt för dagens värv. Dels genom att koncentrationen av glukos i blodet ökar, dels genom att kroppens vävnader under dagtid blir extra bra på att ta upp just glukos.

De rytmiska förändringarna gäller även enskilda celler. I ett gammalt experiment från 1939 visade läkaren Zolan Coppel att celler delar sig mer vid vissa tider på dygnet. Studien utfördes på ett sjukhus i New York där de flesta nyfödda gossar omskars. Cellerna från förhuden odlades, och när hon räknade antalet celler i olika prover, visade det sig att de som klipptes bort vid 9-tiden på morgonen växte allra bäst.

Även delningstakten hos celler i levern, munslemhinnan, benmärgen och huden skiljer sig över dygnet. Nyligen upptäckte japanska forskare att tre olika proteiner som styr DNA-syntesen och celldelningshastigheten tillverkas i högre halter på dagtid. Även detta regleras direkt av den suprakiasmatiska kärnan.

Tidsinställd medicin

Att celler är olika aktiva vid olika tidpunkter på dygnet är intressant i medicinska sammanhang. Exempelvis spelar det roll när man vill behandla cancer. Då vill man komma åt just de celler som delar sig onormalt hektiskt. Nya studier tyder på att celldelningsrytmen kan skilja sig mellan friska och sjuka celler. I framtiden kan man tänka sig att det skulle gå att ge cellgift vid den eller de tidpunkter på dygnet då det främst är tumörcellerna som delar sig. Då blir skadorna på friska celler mindre, och därmed blir också biverkningarna lindrigare.

I en avhandling vid Uppsala universitet skriver reumatologen Nils Gunnar Arvidson att det med bättre “timing” går att förbättra behandlingen av patienter med ledgångsreumatism. Sjukdomen beror på att kroppens immunsystem felaktigt och av okänd anledning ger sig på ledhinnan i lederna. Detta ger upphov till smärtsamma inflammationer. Kortison är inflammationshämmande och ger bäst effekt cirka två timmar efter att medicinen tagits. Studien visade att om kortisonet verkar bäst klockan 2 på natten, när halten i blodet av inflammationsbefrämjande cytokiner är som högst. Hittills har det vanliga varit att ge kortison på morgonen.

Att tidpunkten när medicin tas eller behandling ges spelar roll för behandlingsresultatet börjar bli uppenbart. Man har därför myntat begreppet kronofarmakologi.

Ett liv i mörker

En viktig verkan av dygnsrytmen är att vi är pigga på dagen och sover om natten, i stället för att falla i sömn när som helst under dygnet. Men det finns variationer vad gäller när vi fungerar bäst. Vissa personer är extremt morgonpigga, medan andra i stället vaknar till liv först sent på kvällen. Andelen av dessa extremer skiljer sig litet mellan könen, och enligt en undersökning går det hos män tre mycket morgontrötta på varje morgonpigg man. Hos kvinnor är fördelningen i stället två nattugglor på varje morgonpigg kvinna. Resten av oss är mittemellan.

Vad skillnaderna beror på är inte känt. Men i en amerikansk studie såg forskarna att en variant av genen period 2 är särskilt vanlig hos familjer där flera medlemmar är mycket kvällströtta. Andra studier har funnit ett samband mellan stark morgontrötthet och en viss variant av en liknande gen, period 3. Båda extremerna är socialt hämmande, kanske särskilt att vakna så tidigt att man måste gå och lägga sig när andra äter middag.

Men det är ändå ett 24-timmarsdygn, med vakenhet under den ljusa tiden, som är vad de flesta människor lever i. Det visar experiment där frivilliga försökspersoner suttit instängda i grottor eller bunkrar utan dagsljus. Tanken har varit att se vilken dygnsrytm som kroppen ställer in sig på utan den normala cykeln av ljus och mörker.

I bunkrar nära ett forskningsinstitut i Tyskland studerades dygnsrytmen hos 147 personer. Det genomsnittliga dygnet var 25,2 timmar, men olika personers dygnsrytmer sträckte sig från 17 till 38 timmar. Att genomsnittsdygnet är 25 timmar innebär att vi behöver ställa klockan dagligen för att inte hamna fel. Detta har betydelse även vid jet lag.

Varför är jet lag så jobbigt?

Ett sätt att prova på hur det känns när dygnsrytmen är i olag är att resa till en annan tidszon. Ju fler zoner bort från den normala, desto större är påverkan på kroppen och känslan av dagvillhet. Och de som ofta rest längre sträckor är ganska eniga - det är mycket värre att flyga österut än västerut.

Det beror på att man förlorar tid vid resor i östlig riktning, eftersom exempelvis Thailand under vintertid ligger 6 timmar före svensk tid. Flyger man i stället västerut blir dygnet längre. Det är enklare att anpassa sig till ett längre dygn. Att vid USA-resan stanna uppe några extra timmar innan man får sova är inte lika problematiskt som att försöka anpassa kroppen till ett komprimerat dygn.

Ytterligare en anledning till att det känns behagligare att resa västerut kan vara att vårt inre dygn har en tendens att vara 25 timmar långt. Kroppen uppfattar därför en 6-timmars förskjutning västerut som 5 timmar, medan samma förskjutning känns som 7 timmar om resan skett åt andra hållet.

Även om alla delar av kroppen är sammanlänkade, tar skilda organ olika lång tid på sig att ställa om. Magen är exempelvis långsammare än njurarna och hjärnan. Ljuset är den viktigaste faktorn när det gäller att anpassa sig till den nya tidszonen.

Andra rytmer

Vid sidan av 24-timmarscykeln finns det andra rytmer som är väl så viktiga, som månadsrytmen för kvinnor i fertil ålder. Men det förekommer även längre rytmer - exempelvis årslånga som beror på jordens vandring runt solen.

Det finns de som drabbas särskilt mycket av förändringar i dygnets längd. Höst- och vårdepression uppträder just vid höst- och vårdagjämningen när förändringen av dygnets längd märks som mest.

I våra nordiska länder märks också hos vissa människor en tendens att känna sig extra nedstämd under den mörka tiden när dagarna är extremt korta och det är dåligt med ljus. Mellan 1 och 3 procent av den vuxna befolkningen, fler kvinnor än män, drabbas av årstidsbunden nedstämdhet, på engelska seasonal affective disorder, eller sad. Tillståndet kännetecknas av håglöshet, ökad aptit och ökat behov av sömn under den mörka årstiden.

Vi vet inte i dag varför vissa människor påverkas mer än andra av att dygnets längd ändras. En förklaring som har förts fram är att dessa personer har en speciell genetisk förändring som påverkar hur ett visst protein i hjärnan tillverkas. När proteinet är aktivt transporteras signalsubstansen serotonin tillbaka in i nervcellerna igen. Det är detta protein som hämmas med så kallade serotoninåterupptagshämmare, eller SSRI-preparat, som ges mot depressioner.

En ny svensk studie visar dock att just den omdiskuterade genvarianten inte verkar ha att göra med sad. Troligen beror årstidsbunden nedstämdhet inte på förändringar i en enskild gen, utan på samverkan mellan olika gener och miljön. Där är stress och brist på dagsljus viktiga miljöfaktorer.

Den nordiska anpassningen till klimatet och dygnets längd har även positiva sidor. Många tycker att de mår bättre och känner sig vitalare när ljuset kommer tillbaka. Så det är knappast en slump att antalet födda barn har en topp i mars-april, nio månader efter sommarens ljusaste tid.